Это очень широкий вопрос. Рассмотрение всех аспектов может привести к тому, что ответ будет слишком длинным. Поэтому можно посмотреть только некоторые примеры.
Поскольку предпосылка начинается с вакцины против ветрянки в качестве примера для успешной вакцины, ответ начинается с еще более успешной вакцины:
Оспа была самой страшной из инфекций, особенно в 18 веке, когда она казалась особенно вирулентной. Вирус оспы очень большой и сложный по мере распространения вирусов, и существует множество родственных вирусов, которые заражают животных и более или менее похожи на оспу, симптомы которой характеризуются извержениями прыщей, волдырей и гнойничков. Сам вирус оспы можно разделить на два различных типа, один из которых - нормальная вирулентность (Variola major), а другой - аттенуированная форма (Variola minor). Этот последний пункт важен, поскольку он, по крайней мере частично, объясняет очевидную путаницу на протяжении многих лет между вирусом оспы и вакциной (vaccinia или вирус коровьей оспы), в то время как разграничение проводилось исключительно на основе клинических симптомов, наблюдаемых у пациентов, или на основе попыток передачи его между видами; например, между человеком и коровой для вируса оспы. В то время “зародыш” оспы считался врожденным среди людей, или почти таким же образом, и проявлялся в так называемом кризисе путем его “эвакуации” из человеческого организма.
От Эрве Базина: “Искоренение оспы”: Эдвард Дженнер и первое и единственное искоренение инфекционной болезни человека", академическая пресса: Кембридж, 1999, стр. 4.
Этот отрывок об истории вакцины от оспы (https://en.wikipedia.org/wiki/Smallpox) иллюстрирует некоторые моменты, необходимые для разработки вакцины. Нам необходимо понять вирусный агент, иммунный ответ человека, и мы должны найти “форму вирусного агента”, которая вызывает надежную, но сравнительно легкую иммунную реакцию, которая приводит к иммунитету позже.
Существуют различные методы, чтобы прийти к такой вакцине:
Живая аттенуированная (оспа) - убитые целые организмы (холера) - Очищенные белки организмов или полисахариды (столбняк) - ресортанты (грипп, живые и убитые) - Генетически-инженерные (рекомбинантный гепатит В).
Ср. Стэнли А. Плоткин: “История разработки вакцины”, Спрингер: Нью-Йорк, Дордрехт, 2011, стр.
Не все эти методы подходят для всех вирусов. Некоторые вирусы трудно поддаются ослаблению, некоторые трудно поддаются выращиванию, некоторые меняются настолько быстро, что успешный иммунный ответ does приводит к иммунитету, а только к используемому агенту, а не к агентам, встречающимся позже, что практически сводит на нет полученные результаты.
Оспа не только большая, но и достаточно стабильная с течением времени и между хозяевами, так что иммунная система человека может получить иммунитет, даже если в качестве источника для получения необходимых антигенов используется очень похожая и легкая для получения коровья оспа - все четыре варианта ортопоксвирусов придают перекрестный иммунитет.
Глядя на “неудачную” сторону таблицы, риновирусы
в настоящее время насчитывается около 160 признанных типов человеческих риновирусов, которые различаются в зависимости от их поверхностных белков (серотипов). Они литичны по своей природе и являются одними из самых маленьких вирусов, с диаметром около 30 нанометров. […]
Против этих вирусов нет вакцин, так как между серотипами практически отсутствует перекрестная защита. По крайней мере 99 серотипов вирусов риновирусов человека, поражающих человека, были секвенированы…
Это означает, что если иммунитет развивается до одного типа, по крайней мере, теоретически 160 больше инфекций осталось на одного человека в меню.
С ВИЧ история похожа, но отличается тем, что вирус почти можно назвать “нестабильным”:
Окружающая среда ВИЧ in vivo не статична, а динамична и реактивна, поэтому топографические изображения сомнительны. Также, в отличие от классической генетики, мы должны различать два вклада в вирусное состояние: один, связанный со способностью ВИЧ расти в клетках-мишенях, независимо от любого иммунного ответа, и другой, отражающий иммунное давление. […]
Пожалуй, самым поразительным фактом в отношении ВИЧ in vivo является его необычайная скорость реакции катиона. В отличие от некоторых вирусов (таких как ветряная оспа или герпес), ВИЧ никогда не переходит в спящую или “латентную” стадию, а непрерывно воспроизводится в организме в течение всего времени течения инфекции. Количество ПИТ в хронической фазе колеблется в пределах 10-100 миллионов, а время оборота составляет 2-4 дня. Примечательна и скорость мутации ВИЧ: она как минимум на пять порядков выше, чем у ДНК-носителей, эукариотических организмов. Скорость мутации была измерена в начале 1990-х годов в пробирке, при этом ВИЧ распространялся в увековеченных Т-клетках (опять же, биологи предпочитают латынь, и называют это наблюдение “in vitro”, буквально в стакане) и дала среднюю цифру: около 0,3 изменений на геном на цикл репликации.
W. David Wick & Otto O. Yang: “Война в теле”: “Война в теле Эволюционная гонка между ВИЧ и иммунной системой человека и последствиями для вакцин”, Спрингер: Нью-Йорк: Хайдельберг, 2013 г.
Это очень быстро движущаяся цель! Но его перспективы не так мрачны, как эти цифры могут подсказать:
Мы верим, что каждое серьезное заболевание в конечном итоге будет иметь свою вакцину. Однако, если рассматривать основные инфекционные агенты, такие как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита С (ВГС) и малярия, несмотря на многолетние усилия, потраченные миллиарды долларов и принесенные в жертву бесчисленные жизни животных, то никакой вакцины для защиты от этих инфекций не существует. Что мешает нам победить?
- Генетическое разнообразие патогена-мишени. (В РНК-вирусах, таких как ВИЧ и ВГС, склонная к ошибкам РНК-зависимая полимераза генерирует квазивирус. Кроме того, ежегодно необходимо переформулировать вакцины против гриппа в связи с антигенным дрейфом)
- Несоответствие между иммуногенностью и защитой (многие кандидаты на вакцину против ВИЧ вызывают сильные Т- и В-клеточные реакции в доклинических и I фазах испытаний, эти реакции до сих пор не коррелируют с защитой в более масштабных исследованиях)
- Вектор или иммуноген, какой из них важен? (В то время как эффективная вакцина, возможно, должна быть поливалентной, состоящей из множества аллелей для данного полиморфного антигена и/или антигена, полученного из консервативных областей, переносчики инфекции не менее важны, чем сам иммуноген. Векторы модулируют врожденный и адаптивный иммунитет, надеясь, что вакцинный антиген вызовет правильный ответ)
- Несоответствие между локальными и системными ответами. (… из переносчиков, используемых при разработке вакцины против ВИЧ, особенно интересны вирусные переносчики со слизистым тропизмом, например, аденовирусы и вирусы гриппа, учитывая, что гниторектальная слизистая является первым местом контакта при передаче ВИЧ. Большинство системных вакцин не вызывают реакции слизистой, и неясно, может ли доставка антигена на слизистую может вызвать системный иммунитет.)
- Вакцинация младенцев, как много мы знаем? (Врожденная иммунная система не достигает полной дееспособности до подросткового возраста, а поскольку адаптивный иммунитет у новорожденных по своей природе смещен на Th2-тип, неонатальные и младенческие иммунные реакции на многие вакцины являются субоптимальными)
- Иммунная подрывная деятельность и иммуносупрессия. (Зараженные малярией эритроциты обладают удивительной способностью индуцировать FOXP3+ экспрессию, маркер высокоупрессивных регуляторных Т-клеток (Трэг), на сокультивированных аутологичных Т-клетках, предполагая, что широко распространенная индукция in vivo не потребует прямого контакта с паразитом.)
Шуо Ли, Магдалена Плебански и др: “Почему до сих пор не удалось разработать вакцины против ВИЧ, ВГС и малярии - проблемы в разработке вакцин против иммунорегулирующих патогенов”, Frontiers in Microbiolog and Frontiers in Immunology, 2016, DOI:10.3389/fmicb.2015.01318.