TLDR: Патогенез экземы является многофакторным, но в широком смысле следует за процессом генетической (или эпигенетической, в случае раннего микробиома кишечника) дисрегуляции, относящейся к белкам барьерной целостности, таким как филагрин, с соответствующими изменениями в содержании керамида в микроокружении кожи. После этих изменений в структуре и функции белка и количестве липидов, скомпрометированный барьер предрасположен к раздражению и инфекции, что приводит к аномальному иммунологическому ответу, так как Th2 клетки работают на разрешение воспалительных процессов в коже (в настоящее время неясно, как клетки B участвуют в патогенезе экземы).
Варианты лечения легкой экземы, как правило, ограничиваются местными кортикостероидами и увлажняющими мазями, а также местными иммуномодуляторами. При более тяжелых заболеваниях пациенты могут прибегнуть к фототерапии, оральным (и другим системным) иммунодепрессантам или, совсем недавно, к mAb dupilumab, который нацелен на Th2-регулируемые цитокины IL-4 и IL-13. Учитывая эффективность mAb, можно рассматривать экзему как аутоиммунное заболевание с неиммунологическими предрасполагающими факторами.
Вообще говоря, все описанные Вами механизмы участвуют в патогенезе экземы. Как уже упоминалось, атопический дерматит (экзема) не до конца понятен, но в качестве потенциальных мишеней для клинических вмешательств выявлен ряд факторов. Остается неясным, инициируется ли экзема на кожном барьере (“снаружи”) или иммунной системой (“изнутри”), поскольку качественные данные подтверждают любую из гипотез, однако фактическая этиология экземы, скорее всего, представляет собой сложное взаимодействие между посторонними и внутренними физиологическими элементами. В совокупности эти факторы приводят к хроническому зудящему (зудящему) воспалению кожи, особенно на сгибающихся поверхностях (“складки” между суставами).
- Если причиной является дефицит керамида, то что вызывает эту причину?
Керамид является интересной темой в контексте экземы. Существует 12 подвидов керамида, количество которых важно для организации эпидермального барьера. Мы знаем, что эпидермальный барьер нарушается при экземе, и мы знаем, что относительная концентрация керамида отличается на коже пациентов с экземой по сравнению со здоровым контролем, поэтому мы говорим, что существует ассоциация между измененной выработкой керамида и экземой, хотя мы не уверены, что этот “недостаток” керамида является фактической причиной экземы [1].
Керамиды - это семейство восковых молекул липидов, так какой именно химикат производится?
От [1]: The lipid bilayers of the stratum corneum consist predominantly of three different lipids: ceramides, cholesterol, and free fatty acids. The ceramides are further divided into 12 subspecies (ceramides 1–12), and are thought to be critical in the organization of the lipid bilayer. The synthesis of the lipids takes place in the stratum granulosum, from where the lipids are delivered to the stratum corneum. The lipids surround the corneocytes, which are flat nucleus‐free cells built of keratin filaments and surrounded by cross‐linked proteins called the cornified envelope.
Это потому, что кожа производит другой вид керамида, который имеет более низкое качество, или он производит недостаточно?
Из [1]: Comparisons of SC ceramides in healthy skin and atopic dermatitis skin were made by different groups in the 1990s, and showed lower levels of ceramides 1 and 3, as well as a lower ceramide/cholesterol ratio, for non‐lesional atopic skin.
- Если причиной является аномальный или отсутствующий белок, что вызывает эту причину?
“Ключевыми игроками” в целостности кожного барьера являются липиды (например, керамид) и белки (которые регулируются экспрессией генов). Из-за этой известной связи, было давно гипотетически, что есть некоторые генетические дисрегуляции, способствующих нарушению целостности барьера в экзему, которая была поддержана близнецов исследований, показывающих, что экзема является очень наследственной. В 2006 году мутации в гене, кодирующем филагрин (ФЛГ), были идентифицированы как первичный предрасполагающий фактор экземы [ 2 3 ].
Что это за белок?
Из [2]: Filaggrin is a key protein that facilitates terminal differentiation of the epidermis and formation of the skin barrier.
Как и в случае с церамидом, из [1]: ...one research group studied atopic dermatitis skin, excluding patients with filaggrin mutations to ensure that the discoveries made were independent of the mutations, and correlated the ceramide composition with the lamellar lipid organization. They found significantly lower levels of ceramide 3 in atopic dermatitis individuals than in healthy controls, as well as a correlation between a low ceramide 3 level and lamellar lipid disorganization, despite the presence of wild‐type filaggrin in both groups.
Из этих результатов видно, что в патогенезе экземы участвуют как белки (филагрин), так и липиды (керамид), но они, судя по всему, не имеют значительной связи друг с другом. *Вполне возможно, что экзема/атопический дерматит, как мы в настоящее время понимаем, на самом деле может быть разделена на множество субфенотипов, которые имеют похожие представления (зуд, эритематоз кожи), но различной этиологии, как рак и сепсис. *
Это что-то связанное с Т-клетками (распознающими антигены) или В-клетками (производящими антитела)?
Как упоминалось выше, клетки кожи (не Т-клетки) отвечают за выработку липидов, а филагрин “облегчает терминальную дифференцировку эпидермиса” (а не развитие лимфоцитов). Однако Т-лимфоциты _включены в экзему, так как это воспалительный процесс (который регулируется этими иммунными клетками) [ 4 ]. Чтобы избежать слишком большого количества кроличьих норок, вы можете ознакомиться с [хелпер Т-клетки и цитокины перед тем, как продолжить. Из [4]: ...a subgroup of patients with atopic dermatitis has a filaggrin loss-of-function mutation. Recently, it was shown that filaggrin expression is reduced in atopic dermatitis even in the absence of any mutation. Keratinocytes differentiated in the presence of IL- 4 and IL-13 exhibited significantly reduced filaggrin gene expression and neutralization of IL-4 and IL-13 improves skin barrier integrity. This indicates that Th-2 lymphocytes directly contribute to the skin barrier defect in atopic dermatitis...Microscopic studies revealed a sparse perivascular T cell infiltrate in unaffected atopic dermatitis skin that is not seen in normal healthy skin.
С точки зрения В-клеток существуют противоречивые доказательства их участия в патогенезе экземы. Некоторые пациенты показали резкое улучшение своих симптомов при лечении ритуксимабом, анти-В клетки mAb [ 5 ], в то время как другие не ответили на лекарства [ 6 ], что указывает на необходимость формального РКИ исследования эффективности ритуксимаба в лечении экземы и дальнейшие исследования, разъясняющие роль B-клеток в патогенезе болезни.
Проблема кожи или иммунной системы?
Это действительно вопрос “является ли экзема наружной или внутренней проблемой?” Ответ, как я уверен, вы уже поняли: это сложнее. Проблема" экземы возникает из-за нарушенной проницаемости кожи, которая может быть как вызвана, так и усугублена различными внутренними и внешними факторами [ 7 ]:
- Кроме того, я слышал из многих источников, что это проблема иммунной системы. И источником этой проблемы является кишечник. Они цитируют Гиппократа: “Все болезни начинаются в кишечнике”. Это правда?
Правда, что исследования показали связь между сниженным микробиологическим разнообразием кишечника в раннем возрасте и экземой, но лучшие доказательства не подтверждают, что микробиом кишечника играет определенно причинную роль в патогенезе заболевания [ 8 ].
Из [8]: Culture-based studies have shown strong associations between cutaneous Staphylococcus aureus colonisation and established atopic eczema during and outside of the context of disease flares. Using the same approach, there is also evidence for an inverse relationship between gut bacterial diversity in early life and the later development of atopic eczema, in keeping with the ‘biodiversity hypothesis’...both Staphylococcus aureus and epidermidis proliferate whilst bacterial diversity drops at lesional sites when atopic eczema flares, but S. aureus elimination is not the main reason why atopic eczema gets better...studies have not found evidence that S. aureus colonisation triggers atopic eczema development...
Поскольку экзема является воспалительным расстройством, иммунная система является неотъемлемым участником в его инициировании и разрешении". Последние исследования выявили Th2-клетки как важных игроков в патогенезе экземы [ 9 ]. От [9]: Early models of aetiology attributed symptoms of [eczema] to cutaneous inflammation at lesion sites, but recent studies have established that activated immune mediators in the circulation drive disease severity. Activation of T helper 2 (Th2) and Th22 cells in the circulation appears to be the principal initiator of acute [eczema] pathology, with the emergence of Th1 and Th17/interleukin (IL)‐23 pathway activation marking the transition to a chronic state.
Будет ли просто употреблять здоровую пищу, добавлять больше пробиотиков и применять увлажняющее средство помогать коже эффективно?
“Здоровая пища” не обязательно поможет, но избегая пищи, которая содержит аллергены, которые вызывают вспышки экземы будет. Кроме того, употребление здоровой пищи заставит вас чувствовать себя лучше в целом. “Больше пробиотиков” почти наверняка wonna help, как поясняется в [8]: ...there is further evidence that a reduced diversity of the faecal microbiota precedes the development of atopic eczema, an association that appears lost in established disease. Если “устоявшаяся болезнь” не характеризуется таким же уменьшенным разнообразием в фекальном микробиоме, как до развития экземы, то микробиом при устоявшейся болезни на самом деле не является терапевтической мишенью.
“Применение увлажняющего крема” bhaps will help. Из [7]: Application of creams and ointments containing lipids and lipid-like substances, hydrocarbons, fatty acids, cholesterol esters and triglycerides stimulates barrier repair and increases stratum corneum hydration...As AD is often accompanied by reduced lipid composition, topical application of lipids and hydrocarbons may partially correct permeability barrier defects. It has been shown that topical treatment with hydrocortisone ointments may lead to rapid improvement in barrier function in atopic skin...several research groups and companies report that creams containing ceramides and a mixture of the three key lipids are not superior to ‘‘classical’’ cream or ointment preparations, such preparations have not yet been widely used. More research is necessary to determine the significance of ceramides and the treatment composition with the most therapeutic benefit.
Патогенез экземы является многофакторным, но в широком смысле следует за процессом генетической (или эпигенетической, в случае микробиома ранних кишечников) дисрегуляции, относящейся к белкам барьерной целостности, таким как филагрин, с соответствующими изменениями в содержании керамида в микроокружении кожи. После этих изменений в структуре и функции белка и количестве липидов, скомпрометированный барьер предрасположен к раздражению и инфекции, что приводит к аномальному иммунологическому ответу, так как Th2 клетки работают на разрешение воспалительных процессов в коже (в настоящее время неясно, как клетки B участвуют в патогенезе экземы).
Варианты лечения легкой экземы, как правило, ограничиваются местными кортикостероидами и увлажняющими мазями, а также местными иммуномодуляторами. При более тяжелых заболеваниях пациенты могут прибегнуть к фототерапии, оральным (и другим системным) иммунодепрессантам или, совсем недавно, mAb dupilumab, который нацелен на Th2-регулируемые цитокины IL-4 и IL-13 [ 10 ]. Учитывая эффективность mAb, можно рассматривать экзему как аутоиммунное заболевание с неиммунологическими предрасполагающими факторами.
[1] Jungersted, J. M. и Agner, T. (2013), Eczema и ceramides: обновление. Контактный дерматит, 69:65-71. doi:10.1111/cod.12073
[2] Палмер, C. N. A. _ и др. _ (2006), Общие варианты потери функции эпидермального барьерного белка филагрин являются основным предрасполагающим фактором при атопическом дерматите. Генетика зрелости _ 38:441-446. doi:10.1038/ng1767
[3] Weidinger, S. et al. (2006), Вариации потери функции в гене филагрина предрасполагают к атопическому дерматиту с аллергической чувствительностью. J Аллергологическая клиника Иммунол, 118(1):214-219. doi:10.1016/j.jaci.2006.05.004
[4] Werfel, T. и Wittmann, M. (2008), Регулирующая роль лимфоцитов Т в атопическом дерматите. Аллергия на иммунол, 94:101-111. doi:10.1159/000154935
[5] Саймон, Д. _ и др. _ (2008), лечение анти-CD20 (ритуксимаб) улучшает атопическую экзему. J Аллергологическая клиника Иммунол, 121(1):122-128. doi:10.1016/j.jaci.2007.11.016
[6] McDonald, B. S. et al. (2015), Rituximab в качестве лечения тяжелой атопической экземы: неспособность к улучшению у трех последовательных пациентов. Clin Exp Dermatol, 41:45-47. doi:10.1111/ced.12691
[7] Proksch, E. et al. (2006), Кожа барьерная функция, эпидермальная пролиферация и дифференциация при экземе. J Derm Sci, 43(3):159-169. doi:10.1016/j.jdermsci.2006.06.003
[8] Marrs, T. and Flohr, C. (2016), The role of skin and gut microbiota in the development of atopic eczema. Br J Dermatol, 175:13-18. doi:10.1111/bjd.14907
[9] Guttman-Yassky, E. et al. (2017), Системные иммунные механизмы при атопическом дерматите и псориазе с последствиями для лечения. Дерматол, 27:409-417. doi:10.1111/exd.13336
[10] Симпсон, Е.Л. и др. (2016), два испытания 3-й фазы Дюпилумаба против Плацебо при атопическом дерматите. _N Engl J Med, _ 375(24):2335-2348. doi: 10.1056/NEJMoa1610020
